Le climat du fleuve Mackenzie varie selon l’endroit. Le Nord subit un climat arctique (hivers froids) et vers le sud le climat devient subarctique. De plus, les étés sont courts mais chauds et les hivers sont longs et froids. En général, le climat est sec.

Le fleuve peut rester navigable pour approximativement 5 mois, car la température en automne et hiver est plutôt glaciale. Il est gelé du mois d’octobre jusqu'au mois de mai.

Il y a une assez grande différence entre le nord et le sud ce qui permet d’avoir deux écosystèmes différents pour les animaux qui y vivent.